Al doilea film din trilogia Machete, îl gaseste pe Machete plângând moartea iubitei lui, Sartana, ucisa în timpul unei confruntari cu cartelurile. Machete e recrutat de presedintele Statelor Unite ale Americii pentru o misiune care ar fi imposibila unui muritor de rând. Machete trebuie sa-si croiasca drum spre Mexic pentru a-l doborî pe seful unui cartel, "Mendez nebunul", care ameninta ca va lansa rachete asupra SUA.